La vaccinazione contro l’HPV-16 oncoproteine ​​…

La vaccinazione contro l'HPV-16 oncoproteine ​​...

metodi

Abbiamo studiato l’immunogenicità e l’efficacia di un vaccino a lungo peptide sintetico nelle donne con HPV-16-positivi, di alta qualità neoplasia intraepiteliale vulvare. Venti donne con HPV-16-positivo, di grado 3 neoplasia intraepiteliale vulvare sono stati vaccinati tre o quattro volte con un mix di lunghi peptidi dalle HPV-16 oncoproteine ​​virali E6 e E7 in adiuvante di Freund incompleto. Gli end point erano clinica e le risposte delle cellule T specifiche per HPV-16.

risultati

Gli eventi avversi più comuni sono stati locale gonfiore nel 100% dei pazienti e febbre nel 64% dei pazienti; nessuno di questi eventi ha superato grado 2 dei criteri comuni Terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute. A 3 mesi dopo l’ultima vaccinazione, 12 dei 20 pazienti (60%; 95% intervallo di confidenza [CI], 36 a 81) hanno avuto risposte cliniche e riportato sollievo dei sintomi. Cinque donne avevano regressione completa delle lesioni, e HPV-16 non era più rilevabile nel quattro di loro. A 12 mesi di follow-up, 15 dei 19 pazienti avevano risposte cliniche (79%; 95% CI, 54-94), con una risposta completa in 9 su 19 pazienti (47%; 95% CI, da 24 a 71). Il tasso completo di risposta è stata mantenuta a 24 mesi di follow-up. Tutti i pazienti avevano risposte delle cellule T vaccino-indotta, e analisi post hoc ha suggerito che i pazienti con una risposta completa a 3 mesi ha avuto un proliferativa risposta delle cellule T CD4 + significativamente più forte di interferone-γ-associata e un’ampia risposta di CD8 + interferone-γ T cellule rispetto ai pazienti senza una risposta completa.

Conclusioni

Media in questo articolo

Figura 1 completa risposta clinica alla vaccinazione in un paziente con grado 3 vulvare neoplasia intraepiteliale.

Figura 2 Risposta immunitaria prima e dopo la vaccinazione.

Articolo Attività

, le cellule T CD4 + interferone-gamma-produzione di virus-specifici e linfociti T citotossici CD8 + sono componenti essenziali nel controllo delle infezioni virali croniche. 8,9 nel sangue di pazienti con alto grado (grado 3) lesioni neoplasia intraepiteliale vulvare, queste cellule T, diretti contro HPV-16 oncoproteine ​​virali E6 e E7, non sono rilevabili o sono presenti in numeri bassi. 10-13 vaccinazione può superare questa inerzia del sistema immunitario.

Recentemente, abbiamo riportato che in pazienti con cancro della cervice uterina, vaccinazione con peptidi lunghi sintetici, che copre la sequenza completa delle due proteine ​​oncogeniche E6 ed E7 di HPV-16, induce una risposta delle cellule T HPV-16-specifico CD4 + e CD8 +. 14,15 Per valutare l’efficacia clinica di questo vaccino, abbiamo condotto uno studio di fase 2 che coinvolge le donne con 3 neoplasia intraepiteliale vulvare HPV-16-positivo, grado.

metodi

pazienti

I pazienti con istologicamente confermata HPV-16-positivo, di grado 3 neoplasia intraepiteliale vulvare erano eleggibili per lo studio. Ulteriori criteri di ammissibilità sono stati un buon performance status (Organizzazione Mondiale della Sanità punteggio performance status di 1 o 2 [su una scala da 0 a 5, con punteggi più bassi indicano una migliore performance status], un punteggio prestazione di Karnofsky di ≥60 [su una scala da 0 a 100, con punteggi più alti indicano una migliore performance status], o entrambi), i valori ematici di laboratorio normale pretrattamento come descritto in precedenza, il 15 e nessuna gravidanza, farmaci immunosoppressori o malattie virali, o di malattie associate con immunodeficienza.

disegno dello studio

Composizione del vaccino

La valutazione dell’efficacia clinica

Sicurezza e tollerabilità

Monitoraggio degli eventi avversi e spontanee reazioni al sito di iniezione, le valutazioni cliniche e test di laboratorio sono stati effettuati dopo ogni vaccinazione e successivamente ogni 3 mesi per un totale di 24 mesi di follow-up, come descritto in precedenza. 14 Gli eventi avversi sono stati classificati in base alla versione 3.0 dei criteri comuni Terminologia di eventi avversi (CTCAE), che i gradi eventi su una scala da 1 a 5, con i voti più alti indicano maggiore gravità. 14

Il monitoraggio immunologico di HPV-16-Specific T-Cell Risposte

Analisi statistica

risultati

studio Popolazione

Caratteristiche dei pazienti arruolati sono riassunti nella Tabella 1 Tabella 1 Caratteristiche basali dei pazienti. Trenta pazienti sono stati sottoposti a screening per il processo. Due pazienti ritirato (pazienti 15 e 20), e un paziente (paziente 24) aveva neoplasia intraepiteliale vaginale. Cinque pazienti non soddisfano altri criteri di inclusione: in un paziente (Patient 19), la lesione non era grado 3, in tre pazienti (5, 17, e 25) la lesione di grado 3 non era HPV-16-positive, e uno paziente (paziente 14) ha ricevuto il farmaco immunosoppressivo. I rimanenti 22 pazienti con istologicamente confermata HPV-16-positivo, di grado 3 neoplasia intraepiteliale vulvare sono stati inclusi nello studio; 20 di questi pazienti hanno ricevuto tre o quattro vaccinazioni e sono stati valutati. I due pazienti (9 e 27) che hanno ricevuto tre vaccinazioni rifiutato di ricevere l’ultima vaccinazione a causa di disagi. Un paziente (Patient 4) ha ricevuto solo due vaccinazioni a causa di sintomi associati con il sito di vaccinazione nella sua gamba. Il fatto che ha lavorato come insegnante di nuoto e si fermò in acqua la maggior parte della giornata potrebbe essere stato associato a questi sintomi. Un altro paziente (paziente 21) ha ricevuto una sola vaccinazione perché successivamente trasferito all’estero.

Eventi avversi

Tabella 2 Tabella 2 sistemiche Eventi avversi in 22 pazienti che hanno ricevuto almeno una vaccinazione. elenca tutti gli eventi avversi sistemici valutate come possibile associati con il vaccino in 22 pazienti che hanno ricevuto almeno una vaccinazione. Tutti i pazienti hanno riportato gonfiore locale, arrossamento, e aumento della temperatura cutanea, e il 95% dei pazienti ha riportato dolore locale al sito di vaccinazione (vedere la tabella in appendice supplementare). Questi sintomi e febbre durante la notte dopo la vaccinazione sono stati gli eventi avversi più comuni, come osservato in precedenza. 14 eventi avversi sistemici, tra cui sintomi simil-influenzali, brividi, stanchezza, o tutti questi sintomi, entro 24 a 48 ore dopo la vaccinazione, in genere hanno iniziato dopo la seconda vaccinazione. Non ci sono eventi correlati al vaccino superato grado 2 secondo il CTCAE. Un paziente (Patient 10) morto 12 mesi dopo la quarta vaccinazione come causa di insufficienza cardiaca improvvisa. Nessuna indagine post mortem è stata eseguita. Questo evento è stato ritenuto non correlato alla vaccinazione.

efficacia clinica

Tutti i pazienti con una risposta completa erano ancora liberi da malattia a 24 mesi di follow-up, mentre microinvasione è stata osservata in un paziente con una risposta parziale (Patient 23). Un carcinoma sviluppato in altri due pazienti (1 e 3) 3,5 e 2,5 anni, rispettivamente, dopo l’ultima vaccinazione.

Risposte immunologici

Discussione

Questo studio dimostra che la vaccinazione con lunghe peptidi sintetici che rappresentano l’intera lunghezza dei due oncoproteine ​​E6 ed E7 di HPV-16 è efficace per un periodo di 12 a 24 mesi per il trattamento di lesioni vulvari neoplasia intraepiteliale ad alto grado. Questa efficacia clinica è probabilmente legato ad una risposta delle cellule T specifiche per HPV-16 indotta dal vaccino.

vaccinazione terapeutica l’obiettivo di una consolidata, persistente infezione virale ha avuto un beneficio clinico in un certo numero dei nostri pazienti con grado 3 neoplasia intraepiteliale vulvare. Regressione delle lesioni HPV-16-positivi è stato notato nella maggior parte dei pazienti (79%), e la regressione completa è stata osservata nel 47% dei pazienti di 1 anno dopo l’ultima dose di vaccino. Il numero di risposte complete è aumentato da cinque a nove tra 3 e 12 mesi dopo l’ultima vaccinazione, e questa risposta è stata mantenuta a 24 mesi. Dal momento che il tasso di regressione spontanea delle lesioni nei pazienti con grado 3 neoplasia intraepiteliale vulvare è basso (lt; 1,5%), 6,19 l’alto tasso di risposta osservato nel processo in corso è probabilmente legato alla vaccinazione.

Il trattamento topico con imiquimod crema ha dimostrato di indurre la regressione completa delle lesioni in 9 su 26 pazienti con grado 3 neoplasia intraepiteliale vulvare (35%). 19 valutazioni sottogruppo di questi pazienti hanno rivelato una correlazione significativa tra la presenza di circolazione, preesistenti cellule e la regressione delle lesioni HPV-16-positivo 13 T HPV-16-specifici, l’interferone-gamma-produzione; questa correlazione suggerisce che il beneficio clinico di imiquimod crema topica può dipendere dalla presenza di-gamma-interferone produrre cellule T, specifica HPV-16 e che l’uso di imiquimod crema dopo la vaccinazione può aumentare ulteriormente la velocità completa risposta.

Drs. Kenter e Welters hanno contribuito ugualmente a questo articolo.

Ringraziamo i pazienti che hanno partecipato allo studio, così come i loro medici di riferimento; C.L.M.C. Franken (Leiden University Medical Center, in Olanda) per la preparazione delle proteine ​​umane ricombinanti utilizzate; e il Dr. V.T.B.H.M. Smit per la revisione gentilmente i campioni patologici.

fonte d’informazione

Dal Dipartimento di Ginecologia (G.G.K. M.J.G.L. D.M.A.B.M.), Immunoematologia e Trasfusione di sangue (M.J.P.W. A.P.G.V. F.E. r.o. J.W.D. C.J.M.M.), Farmacia Clinica e Tossicologia (A.R.P.M.V. L.M.F. A.R.W. J.O.), Patologia (G.J.F.), e Oncologia Clinica (S.H.B.), Leiden University Medical Center, Leiden; e ISA Pharmaceuticals, Bilthoven (C.J.M.M. F.E.) – sia nei Paesi Bassi.

Indirizzo richieste di ristampa al Dott Kenter presso il Dipartimento di Ginecologia, Leiden University Medical Center, casella postale 9600, 2300 RC Leiden, nei Paesi Bassi, o g.g.kenter@lumc.nl.

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