The Big Sleep – The New Yorker, farmaci dormire.

The Big Sleep - The New Yorker, farmaci dormire.

David Michelson, che gestisce la ricerca clinica di Merck nel campo delle neuroscienze, ha detto di suvorexant, “E ‘enorme. E ‘un prodotto importante “Era seduto perfettamente immobile sulla sua sedia.; i suoi capelli ha floppato un po ‘sulla fronte. Sembrava come se stesse aspettando in un aeroporto per un volo molto tardi.

Per mesi, nelle sale di tutto nell’arcipelago di Merck di edifici non corrispondenti a nord di Filadelfia, Michelson aveva preso parte a prove di ruolo per il F.D.A. incontro. Il fuoco era stato in preparando Joe Herring, un altro neuroscienziato Merck; sarebbe stato l’oratore principale, dopo aver eseguito le prove cliniche successive di suvorexant. Herring, un uomo atletico-guardando dritto appoggiato sulla cinquantina, era appena andato in camera sua, per una prima notte. “Joe ha dovuto trovare un modo per essere autentico,” Michelson ricordato. “Doveva trovare un modo per entrare in contatto con il pubblico senza diventare troppo informale”. Durante l’incontro, Herring avrebbe accesso a una libreria di ventuno centosettanta diapositive di PowerPoint.

Darryle Schoepp, capo della divisione di neuroscienze di Merck, era all’altro capo del tavolo. Durante le prove umane di suvorexant, ha osservato, era stato preso duecentosettanta mille volte, e “ogni volta che si prende un farmaco è una opportunità per qualcosa accadere che l’utente può segnalare “. Ha aggiunto,” Torna ai primi giorni di Ambien. Mi chiedo quanti giorni paziente di dati che avevano con Ambien. “

Ambien, che è ora disponibile genericamente come zolpidem, è uno dei farmaci più popolari d’America, e ha svolto un ruolo silenzioso o parlato in molte conversazioni che avevo sentito nelle visite agli uffici Merck. Zolpidem era la droga a buon mercato che suvorexant ha dovuto prendere in poi, se non spodestare, al fine di avere successo nel mercato sonno-farmaco. Inoltre, l’aumento preoccupazione pubblica circa i rischi associati con l’assunzione di Ambien-che vanno dalla divorante amnesia di Pop-Tarts alla prematura morte aveva ridotto la tolleranza del F.D.A. per gli effetti collaterali di farmaci per il sonno.

John Renger è stato anche al bar. A quarantaquattro anni, neuroscienziato, ha un viso rotondo, capelli corti, e un pizzetto ordinata. Ha contribuito a portare l’azienda alla molecola suvorexant, e corse i primi test sui ratti, topi, cani e scimmie Rhesus. Anche lui è stato gentilmente indignato per la F.D.A. “Hanno preso l’enfasi off di efficacia”, ha detto, aggiungendo: “Stanno dicendo qualunque effetti residui sono cattivi. Ma non stiamo guardando l’equilibrio-‘What è il miglioramento in questo meccanismo? ‘ “

Se gli scienziati Merck riusciti a F.D.A. sarebbero il primo a portare un farmaco orexina legati al mercato. “E ‘un risultato straordinario,” Richard Hargreaves, il quarto collega all’Hilton, ha detto. “Tutti dovrebbero essere veramente orgogliosi”. Ma, ha aggiunto, “la mia preoccupazione è che un nuovo meccanismo è in corso di valutazione sulla scienza di un vecchio meccanismo.”

“Con Ambien, hai un farmaco che ha ottenuto in fondo solo insorgenza”, ha detto Renger, sprezzante. Cioè, invia a dormire, ma potrebbe non tenere addormentato. “Suvorexant ha l’insorgenza, ma ha il grande Manutenzione. soprattutto nell’ultimo terzo della notte, in cui altri farmaci sicuro. “E anche se suvorexant continua a lavorare più di Ambien, pazienti suvorexant non si sentono groggier dopo, come ci si potrebbe aspettare. Appassionato, Renger immaginato se stesso affrontando il F.D.A. “Perché non stai dando questa possibilità?”

“I farmaci di solito hanno alcuni effetti collaterali”, ha detto Schoepp. “E ‘tutto beneficio-rischio”. Ha aggiunto: “C’è una certa dose di dove suvorexant sarà in ultima analisi, al sicuro, perché non succederà nulla. Se si va abbastanza basso, diventa omeopatico. “

“Io non sto indossando alcuna biancheria intima termica.”

Stavano per andare nelle loro stanze. Schoepp mormorò, “Mi piacerebbe prendere in questo momento.”

Jean-Pierre Kaplan vive in un sobborgo a sud di Parigi. Quando gli ho visitato questa estate, ha ingannato il suo cane anziano a pensare c’era un gatto in giardino che aveva bisogno di inseguire, e poi ci siamo seduti a pranzo con Marie-Louise Pelus-Kaplan, sua moglie. Kaplan è settantaquattro anni, e quando si ritirò, nel 2000, era un avvocato di brevetto. Prima di allora, era un chimico nel settore farmaceutico, una carriera che si è conclusa infelicemente. Alla fine degli anni Settanta, mentre lavora in un laboratorio a poche miglia da dove stavamo mangiando, ha co-inventato il farmaco che divenne noto come Ambien. Il nome di Kaplan è uno dei due sui brevetti francesi e americane.

Pelus-Kaplan, un professore in pensione di storia antica-moderno, scherzosamente ha spiegato che il marito quasi mai prende farmaci. Egli permette il suo medico di scrivere le prescrizioni, e ha anche raccoglie le pillole in farmacia “, ma non ha mai mangia uno. Egli dice: ‘Troppo pericoloso.’ “

“Se ho bisogno di un farmaco, vorrei prendere, ma io non ne ho bisogno!”, Ha detto Kaplan. “Quando ho l’influenza, rimango a letto. I farmaci sono molto importanti quando non si vuole perdere tempo, ma quando hai un sacco di tempo che stare a letto. “Il suo flusso annuo di droga, ha stimato, era non più di dieci over-the-counter antidolorifici.

Nei primi anni settanta, Sternbach ha visitato gli uffici di Hoffmann-La Roche a Basilea, Svizzera, e corse in Jean-Pierre Kaplan, che ha poi lavorato lì. Sternbach strinse la mano di Kaplan, e ben gli volesse. Kaplan, che era cresciuto a Parigi, è stato poi un paio di anni fuori dal college. Un alpinista, aveva i capelli lunghi e istintivamente è maleodorante. “Mi sono sentito molto libero”, ha detto. “Ho avuto un comportamento molto diverso dai ricercatori svizzeri. Non ho paura di nessuno. “(Una volta è stato detto che è stato il primo scienziato ebreo di essere impiegato presso il sito. Lui non è ebreo.)

La molecola, una volta terminato, aveva un’altra caratteristica importante. Al tavolo pranzo, Kaplan ha cominciato a disegnare nel mio quaderno la struttura chimica di LSD. Egli ha richiamato esagoni attaccati ad altri esagoni. Uno di loro aveva una coda di azoto, ossigeno, e carbonio. Questa coda contribuisce a rendere l’LSD particolarmente efficace a raggiungere il cervello dal flusso sanguigno. Ha detto di LSD, “Sapevo che questo tipo di struttura è stata molto attiva nel cervello.” Una coda simile è stata incorporata in zolpidem. “Questo è stato importante, per avere attività nel cervello. Forse aumenta l’attività di cento o mille volte “. (Ho chiesto a Kaplan se avesse preso LSD.” Mai! “)

“Mi sento come ogni volta che si accende in un cigno c’è questa aspettativa del sesso.”

Quella caduta, Synthélabo domanda per un brevetto francese su una serie di settantasette composti. La società sapeva che uno dei composti avevano di gran lunga più promessa farmaceutica rispetto agli altri, ma non aveva bisogno di comunicare questo ai concorrenti del settore. Così la molecola stella era anche nascosto Kaplan, anche se il suo nome era in cima del documento. Mi ha mostrato il brevetto. “Mi è stato nominato il primo inventore, ma non ha avuto i risultati del composto proposi!”, Ha detto. Guardò giù un elenco di settantasette formule chimiche, e indicò il settantacinquesimo: questo era Ambien.

Anche se Kaplan sentiva sempre più sgradita a Synthélabo, lui non sarebbe dimesso. La società alla fine lo trasferisce in un ufficio nel centro di Parigi, ad un lavoro fantasma in una stanza vuota. Ha lasciato Synthélabo nel 1984, e non ha mai lavorato come scienziato di nuovo, ritenendosi nella lista nera. “Era furioso”, ha detto Marie-Louise Pelus-Kaplan. “È andato in bicicletta nei boschi di pensare. E poi decise di studiare legge. “

Zolpidem è stato lanciato in Francia nel 1988. Cinque anni dopo, è stato portato in America, con il nome di Ambien, in una joint venture tra Synthélabo e Searle. George è diventato l’inventore riconosciuto del farmaco, e Kaplan a volte è stato lasciato fuori accounts- ufficiale “, come nella ex Unione Sovietica”, ha detto. Pelus-Kaplan volta partecipato ad una conferenza, in incognito, per confermare che il marito era stato trascurato. E ‘stato George che ha costruito la molecola, ma Kaplan sostiene che la collaborazione iniziale, ha creato il modello per tutti quelli che seguivano. George è d’accordo.

Ambien è diventato rapidamente la nazionale di best-seller nella sua categoria. Come ha ricordato nero, “Tutti commutata Allegiance-maggior parte dei medici hanno fatto, e poi nulla è arrivato che era meglio.” I clienti sono stati soddisfatti, perché il farmaco in modo affidabile indotto il sonno, e, come Black ha osservato, farmaci sonno che hanno come target GABA recettori “conferiscono un senso di sentirsi un po ‘meno stressati, come hai avuto un drink o due.” E Ambien, in comune con molti altri farmaci, può essere difficile per alcuni pazienti a rinunciare. Coloro che si ferma bruscamente potrebbero verificarsi “rimbalzo” insonnia che è peggio di quando hanno cominciato. Nero ha detto, “Ed essi erroneamente assumere, ‘Oh, la mia insonnia è davvero male ancora.'” Rise. “In realtà è una bella caratteristica per un farmaco di avere, dal punto di vista farmaceutico.”

Kaplan ha descritto zolpidem come un “disastro professionale.” Ha aggiunto: “Non è salvavita, non curare il cancro, non tratta la malaria, non trattare Alzheimer malattie più difficili da trattare. Pertanto, io lo chiamo un farmaco di comfort. “

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“La mia migliore stima è che farmaci come zolpidem stanno uccidendo il maggior numero di persone, come le sigarette,” Kripke mi ha detto di recente. Cioè, più di quattrocentomila americani all’anno. “E supponiamo che stanno solo uccidendo un decimo come molte persone, è ancora sarebbe non li vogliono sul mercato.” Facendo eco co-inventore di Ambien, Kripke ha chiamato i rischi inutili. “Nessuno muore perché non hanno preso un sonnifero”, ha detto.

Kripke ammette che il suo studio non ha identificato la causa di tutti i decessi; malati prendere più pillole per dormire di altri, e alcuni utenti potrebbero avere avuto malattie che erano non diagnosticata e quindi non controllati per lo studio. E l’insonnia si potrebbe presentare un significativo rischio per la salute, anche se Kripke resiste l’idea. Jed Nero trova i dati interessanti ma troppo inconcludente. Un rappresentante di Sanofi-società che Synthélabo è diventato parte di, dopo di me varie fusioni-detto che Sanofi stava dietro i suoi dati di sicurezza Ambien, che soddisfaceva le F.D.A.

John Renger, il neuroscienziato Merck, ha una fatta in casa, la pubblicità deriso-up per suvorexant inchiodato al muro fuori dal suo ufficio al piano terra, in un campus Merck a West Point, Pennsylvania. Una donna in una stanza buia guarda infelice a una sveglia. E ‘4 A.M. L’annuncio si legge, “ripristinare l’equilibrio.”

“Non riusciamo così spesso, contano anche le tappe per noi”, ha detto Renger, ridendo. “Pensate al numero di persone che lavorano nel settore. Quanti arrivare a sviluppare un farmaco che va tutto il senso? Probabilmente meno di dieci per cento. “

“C’è un Q. informale e A. e poi, in seguito, triste flirt dell’autore con alcuni fan.”

Nel 1998, quando era in Giappone Renger, finendo il suo lavoro di post-dottorato, due gruppi di scienziati hanno annunciato quasi contemporaneamente che avevano individuato, nei roditori, un neurotrasmettitore precedentemente sconosciuto. Un gruppo, in San Diego, ha chiamato ipocretina, dopo l’ipotalamo, l’area del cervello in cui viene prodotto. L’altra squadra, a Dallas, ha chiamato orexina, come in “orexigenic”, che significa “l’appetito-stimolante.” La sua funzione primaria è stato pensato per essere la regolazione dell’assunzione di cibo. topi orexina-abbondante guadagnato più peso rispetto ad altri sulla stessa dieta. (La domanda di denominazione non è ancora stata risolta, anche se “orexina” è più ampiamente usato in ambienti non accademici, tra cui le aziende farmaceutiche. Renger cui partigiani ipocretina, affettuosamente, come “un gruppo testardo.”)

I documenti orexina stati ampiamente notato, in parte a causa del collegamento all’alimentazione. Diverse aziende farmaceutiche, tra cui Merck, ha iniziato a studiare le possibili trattamenti di obesità. Un anno dopo, una notevole carta di Stanford ha mandato tutti in un’altra direzione.

Mignot ha recentemente ricordato una videoconferenza che ha avuto con gli scienziati Merck nel 1999, un giorno o due prima ha pubblicato un articolo sui cani narcolettici. (Non ha mai lavorato per Merck, ma a quel punto stava contemplando una partnership commerciale). Quando ha condiviso i suoi risultati, ha creato una confusione istante, come se avesse “messo un piede in un formicaio.” Non molto tempo in seguito, Mignot e la sua squadra hanno riferito che gli esseri umani narcolettici non mancava Orexin recettori, come i cani, ma orexina stessa. Nell’uomo narcolessia, le cellule che producono orexina sono state distrutte, probabilmente a causa di una risposta autoimmune.

Orexina sembrava essere essenziale per difendersi da sonno, e questo ha cambiato il modo si potrebbe pensare di sonno. Sappiamo perché mangiamo, beviamo, respiriamo e-per mantenere lo stato interno del corpo regolata. Ma il sonno è un puzzle scientifico. Si può consentire l’attività il giorno successivo, ma questo non spiega il motivo per cui i topi privi di sonno Non solo pneumatico; muoiono, entro un paio di settimane. Orexina sembrava girare nozioni di sonno e l’eccitazione a testa in giù. Se orexina accende una luce nel cervello, allora forse si potrebbe pensare buio come stato naturale del cervello. “Che cosa è il sonno?” Potrebbe essere una domanda meno redditizio “Quello che è sveglio?”

Mignot aveva fatto qualcosa di molto insolito: aveva scoperto la causa genetica di una condizione, ha contribuito a ristrutturare pensare a un comportamento umano fondamentale, e ha rivelato le opportunità farmaceutiche chiare. Un recettore orexina è il tipo di posto che molti farmaci esistenti sono progettati per raggiungere. Come Mignot ha messo, “Questo è stato druggable”. (Questo è spesso non è il caso: i ricercatori conoscere la causa genetica della malattia di Huntington, ma non hanno nulla a bersaglio.) Un farmaco che attiva i recettori orexin potrebbe aiutare a curare narcolettici, e un farmaco che ha bloccato recettori orexina, se introdotto in un orexina cervello produce a volte indesiderati, potrebbe aiutare gli insonni, forse senza di loro inebriante. Le aziende farmaceutiche sono riluttanti a rinunciare alle loro ambizioni di obesità-droga, ma sembrava che i topi orexin descritti nel 1998 erano grasso, perché sono rimasti fino a tardi e aveva più tempo per mangiare.

Ma il lavoro orexina legati promesso novità farmaceutica, che è straordinariamente rara. La maggior parte dei nuovi farmaci sono remix di vecchi elusione farmaci intelligenti di protezione dei brevetti. Gli ultimi farmaci veramente originali nel campo delle neuroscienze sono stati triptani, per il trattamento delle emicranie, introdotto nei primi anni novanta. “La scienza è davvero quello che ci ha spinto”, ha detto Renger. “Per avere un nuovo target di conoscere la genetica del sistema di controllo del cervello e di essere in grado di concentrarsi su quello specifico per il controllo del sonno è un evento piuttosto raro. E ‘come se la cosa la gente continua promettente:’. Gene del cancro ‘si sa, il Questa è stata la prima volta c’era il’ gene del sonno. ‘ “

Il lavoro è stato anche fattibile. E ‘più facile da osservare il sonno rispetto, ad esempio, una riduzione di ansia o depressione. Renger, al suo arrivo a Merck, aveva istituito un laboratorio del sonno che potrebbe rendere molto veloci, misure semiautomatici dei modelli di sonno di roditori e scimmie. Il laboratorio è stato progettato per identificare legati al sonno effetti collaterali di composti Merck, ma era adatto per testare trattamenti insonnia. “Con il sonno, si può fare uno studio di EEG in pochi giorni, e ti dirà se o non stiamo avendo un impatto. Ho potuto fare questi studi “-ha fece schioccare le dita-” e ottenere una risposta. “

Ho visitato la stanza in cui era stato fatto questo lavoro. Giallo bracci robotici, sulla stessa scala, come i robot auto-assemblaggio, si muovevano i vassoi da qui a lì, facendo esplosioni di suono come una noce di essere allentato in un negozio di pneumatici. “Summertime” giocato su una radio. Un monitor del computer ha mostrato le immagini migliorate di reazioni sulle piastre: una griglia sfocata di luce e buio punti, un’immagine sfocata telescopio di stelle lontane come.

“Se è la principessa di ghiaccio, non sono qui.”

Renger mi portò a vedere i ratti e nelle scimmie. Il laboratorio ha insonorizzate pareti costruite fuori dal tipo di blocchi di aria infuso utilizzati nei rifugi. I ratti sono stati la trasmissione dei dati in tempo reale EEG, in modalità wireless, da impianti cerebrali. Così erano le scimmie; avevano anche touch screen-reattiva nelle loro gabbie, su cui a volte giocato giochi, per le ricompense di succo di frutta. Un quadrato rosso potrebbe apparire sullo schermo e poi scomparire; dopo una pausa, un quadrato rosso potrebbe apparire accanto ad un quadrato giallo, e la scimmia sarebbe ricompensato per aver toccato il rosso. ( “E ‘come bere soda e giocare un po’ di Assassin ‘s Creed”, ha spiegato Renger.) Con questi giochi, Renger potrebbe misurare simultaneamente la veglia e la cognizione. Nel corso della ricerca orexina, quando era necessario per inserirsi sul sonno delle scimmie, ha interpretato il suono amplificato di ringhio di una tigre.

Merck ha approvato il composto. “A quel punto, la forza della società oscilla dietro la scienza,” Richard Hargreaves, che ha contribuito a eseguire l’incontro, mi ha detto. La società è stata ora rischia di finanziare almeno un anno o due di lavoro. Per portare un farmaco sul mercato ora costa una media di circa due miliardi di dollari, Hargreaves ha detto. Renger e la sua squadra hanno festeggiato con un drink al Cock ‘n’ Bull, a Lahaska, Pennsylvania.

“Abbiamo pensato, O.K. grande ,”Renger ha ricordato, con un sospiro. Ma la notizia anche galvanizzato la squadra Merck: “Eravamo già molto motivati, ma vedendo saltare qualcuno davanti ti dà quella marcia in più nel culo.”

La fase II risultati erano forti: suvorexant lavorato insonni. Renger ha ricordato che la squadra era esuberante: “un nuovo meccanismo in neuroscienze-qualunque cosa accada da lì in poi, hai fatto qualcosa nella tua carriera.” Hanno preso un giorno di viaggio, con le famiglie, di un acquario a Camden, nel New Jersey.

“Prima di andare a imprigionamento, hai avuto modo di vedere questo video divertente.”

Da allora, l’azienda aveva iniziato considerando che dei quattro dosi di suvorexant dovrebbe prendere in Fase III. L’effetto placebo di farmaci sonno è potente. Un recente documento nel British Medical Journal suggerito che rappresenta la metà l’effetto di farmaci-Z. Così i farmaci insonnia devono essere abbastanza potenti per distinguersi da un placebo negli studi clinici. I risultati di fase II ha mostrato che, a dieci milligrammi, suvorexant ha avuto un effetto che può essere misurata in un laboratorio del sonno, ma la dose avuto alcun vantaggio rispetto a placebo in stime della propria velocità soggettive ‘misure di pazienti ad addormentarsi, successiva veglia a letto, e il tempo totale di sonno.

Studi di fase III di Actelion aveva incluso un confronto tra le prestazioni del suo farmaco con zolpidem di. Merck utilizzato zolpidem in due studi piccole, ma non in quelli più grandi. Questa omissione potrebbe sembrare sorprendente. Se suvorexant stato davvero un possibile assassino Ambien, quindi non poteva la sua superiorità è stato dimostrato in studi comparativi? scienziati Merck volte sembrava evasivo nelle loro risposte a questa domanda, ma una risposta alla fine è venuto a fuoco. Sulle questioni fondamentali che interessano il F.D.A.-efficacia e la sicurezza, un testa a testa-de-facto sarebbero resi disponibili; chiunque potrebbe paragonare pubblicato i dati relativi ai due farmaci. Ma era rischioso andare al di là di tali requisiti, anche se tali prove potrebbero hanno dimostrato altri possibili punti di forza di suvorexant: una minore possibilità di confusione notturna, forse. Le prove avrebbero rallentato sprint di suvorexant al mercato, e sarebbero stati molto difficili da progettare: Merck avrebbe dovuto usare sicure, basse dosi di due farmaci, e le differenze tra loro avrebbero potuto essere sottile, se esistessero affatto . Suvorexant potrebbe anche aver perso la gara, e Merck sarebbe stato costretto a includere tali informazioni nel suo deposito presso il F.D.A. “Siamo stati in competizione, e siamo stati dietro”, ha detto Joe Herring a me. “Abbiamo voluto ottenere attraverso la linea con un programma di magra.”

Il test-un mondo reale dose doppia, tre bicchieri di vino, e un computer portatile, avrebbe avuto luogo dopo F.D.A. approvazione. Nel frattempo, Merck scienziati che hanno parlato pubblicamente suvorexant dovevano limitarsi ai dati provenienti da studi F.D.A. sanzionati; non potevano discutere i punti di forza che il farmaco sembrava solo probabilità di avere. Avevano una narrazione impressionante circa la creazione di un razionale, romanzo, e molecola “bello”. Ma non potevano visualizzare un grafico che mostra che suvorexant era, diciamo, meno probabile che Ambien per portare a tali episodi come “cucinare da soli la prima colazione e dimenticare il giorno dopo”, come Renger metterlo.

La decisione di Merck di rinunciare a ulteriori dati comparativi è stato “abbastanza rialzista,” Black ha detto, ma non irragionevole. “Hanno pensato che avevano un buon profilo di sicurezza, e che non ci sarebbero problemi alla F.D.A.” Ma, come ha osservato, “la F.D.A. soprattutto sotto la direzione di Ron Farkas, sembra alzare l’asticella un po ‘sulla sicurezza. “Quest’anno, l’agenzia ha abbassato la dose raccomandata di zolpidem per le donne da dieci milligrammi a cinque.

La promessa non detta degli antagonisti orexin, poi, è il sonno, senza stupidità. Il DORA -22 esperimento misurata a metà dose di confusione. In effetti, è stata la prova di Patrick Kennedy. “È possibile pubblicare questo tipo di dati e ottenere la gente a pensare a questo proposito”, ha detto Renger, anche se ha sottolineato che lo studio animale ha i suoi limiti. «Tu non sai se si traduce,” ha detto. “Forse questa è una cosa scimmia.”

Colorcon, fornitore leader mondiale di rivestimenti tablet, fornisce ai propri clienti un grafico pillola-colore. Punti di varie tonalità sono disposte in un cerchio e divisi in pizza di rosa, blu e verdi, che oscurano verso il bordo. Il grafico può essere sovrapposto con teli di plastica che sono opache, ma costellata di cerchi chiari, che consente di vedere alcuni dei colori sotto. Un foglio rivela i colori accettabili per pillole nel E.U. e Nord America; un altro-che mostra insofferenza per i grigi scuri, verde scuro, e più brillanti rosa-copre anche il Giappone.

Mi ha mostrato le compresse suvorexant finiti. La versione quaranta milligrammi era un ovale pallido verde. Trenta milligrammi era giallo e rotondo. Venti milligrammi era bianco e di forma ovale, quindici milligrammi bianco e rotondo. “Eravamo alla ricerca di non-offensivo”, ha detto. “Speriamo, non incorrere in un paese che dice, ‘Non c’è modo prenderemo verde’”.

Le bottiglie non aperti protetti suvorexant bene. Ma alcuni dei “in uso” bottiglie no: le compresse assorbito umidità, il loro rivestimento incrinato, e hanno cominciato a sgretolarsi. I vantaggi di una bottiglia di plastica arancione sopra blister erano così evidenti a Derrickson- “Più economico e più amichevole”, come diceva lui, che era lento ad accettare i risultati. Laura Jacobus, che era responsabile di quel processo, ha ricordato, “stava dicendo, ‘Sei sicuro. Controllare ancora una volta. ‘ “

Quando Merck ha fatto la sua presentazione ufficiale al F.D.A. nel mese di agosto dello scorso anno, con quarantuno gigabyte di materiale ha proposto la vendita suvorexant a quindici, venti, trenta, quaranta milligrammi, in blister da dieci, in un contenitore di plastica a prova di bambino.

Le persone che frequentano il F.D.A. riunione del comitato sulla suvorexant passato, in una hall, una vetrina di vergogna farmaceutica. Sugli scaffali, dietro un vetro, sono stati campioni di valore di farmaci tossici, tra cui un pacchetto di talidomide-sedativo e antiemetico, lanciato in Europa negli anni Cinquanta, che ha causato migliaia di difetti alla nascita prima che fosse ritirato, nel 1961 di un secolo. la FDA è orgoglioso del fatto che la talidomide non è mai stato approvato per la vendita in America; nel 1962, Frances Oldham Kelsey, l’agenzia di revisore che bloccò, ha ricevuto il premio del Presidente per l’eccellenza del servizio civile federale.

Katz ha anche osservato che la fase II indagini di Merck di dieci milligrammi aveva dimostrato che esso ha superato un placebo in termini di efficienza del sonno e risveglio dopo il sonno esordio, anche se non nel tempo necessario per addormentarsi. “Questi dati, a nostro avviso, nel loro insieme, sostengono per raccomandare dosi partire da dieci milligrammi, o forse anche inferiore a dieci milligrammi,” ha detto.

Dopo Herring finito, David Michelson-il dirigente che aveva detto che suvorexant era un prodotto “enorme” per Merck razze. Un membro del comitato gli ha chiesto se fosse stato suvorexant rispetto a zolpidem in uno studio testa a testa. No, ha riconosciuto.

Durante una pausa per il pranzo, Renger mangiato Doritos e brontolò: “Dieci anni di lavoro, il tutto questa innovazione-romanzo-e stiamo parlando di dosaggio e gli studi di guida!” Nel pomeriggio, Merck ha continuato i suoi sforzi per minare il dieci milligrammi piano: Julie Stone, un esperto di modelli statistici a Merck, consegnato un’analisi elaborata e ha detto, seccamente, “. Noi non crediamo che dieci milligrammi sarebbe una dose efficace” Herring, parlando al comitato di nuovo, ha detto, “Ten milligrammi è inefficace dal punto di vista del paziente. “

domanda successiva del F.D.A. iniziata, “Il candidato ha presentato i dati a sostegno della conclusione che dieci milligrammi è una dose efficace.”

Questo è stato strano. Robert Clancy, un professore di neurologia e pediatria presso l’Ospedale dei Bambini di Philadelphia, ha sottolineato che non era vero.

Katz ha accettato: il F.D.A. Non Merck, è stato sostenendo per l’efficacia di dieci milligrammi. Egli ha detto: “Noi non dovrebbe divano in termini di ‘richiedente ha fatto?’ Hanno noi fatto?”

Il parere del comitato è stato mescolato. Jason Todd, un neurologo da North Carolina, ha detto, “Onestamente, sembra che il miglior trattamento, in termini di equilibrio di efficacia e gli effetti collaterali, è il placebo.” Ronald Farkas chiese se dieci milligrammi avrebbero ottenuto risultati migliori in un più ampio studio. “Un piccolo, sottodimensionato, studio negativo non significa che il farmaco non funziona”, ha detto.

Entro la fine della sessione, il comitato aveva raccomandato alla F.D.A. che i trenta e quaranta milligrammi non dovrebbero essere approvati, per motivi di sicurezza. Dosi di quindici e venti milligrammi dovrebbe essere approvato, ma la F.D.A. dovrebbe prendere in considerazione istruire Merck per fare dieci milligrammi dose iniziale del farmaco.

David Michelson sprofondò lentamente in una poltrona nella hall. “Sono esausto”, ha detto. “Solo emotivamente. Sei su e giù, e non si sa dove si sta per andare. Si è costretti a stare lì e guardare. Stai pensando, questo sta a sud! “- Che il comitato avrebbe votato suvorexant fuori dall’esistenza. “E allora non stava andando a sud.” Ha aggiunto: “E ‘certamente insolito che sarebbero disposti a considerare l’approvazione di una dose che non era stato ampiamente studiato.”

Jed Nero seguito gli eventi della giornata da lontano, ed è stato in quel momento chiedendosi se Merck “potrebbe anche dire, ‘Vite questo,’ e procedere con un’altra molecola.” Ho chiesto di Michelson se Merck avrebbe perseguito dieci milligrammi, se necessario, a dispetto della società disprezzo pubblico della dose. Si prevedeva discussioni. Lui ei suoi colleghi hanno poi andò alla loro autobus, tirando i bagagli a ruote, in una formazione rigorosa, volo-addetto.

Poche settimane dopo, il F.D.A. scritto a Merck. La lettera ha incoraggiato la società a rivedere la sua applicazione, rendendo dieci milligrammi dose iniziale del farmaco. Merck potrebbe anche includere dosi di quindici e venti milligrammi, per le persone che hanno provato la dose iniziale e l’ho trovato inutile. Questa estate, Rick Derrickson ha progettato un tablet di dieci milligrammi: piccolo, rotondo e verde. Diverse centinaia di queste compresse ora sedersi sugli scaffali, nelle camere disposte a diverse temperature e livelli di umidità; le compresse sono regolarmente controllati per i segni di disintegrazione.

La decisione del F.D.A. lasciato Merck di fronte una sfida insolita. Nello studio di fase II, questa dose di suvorexant aveva contribuito a spegnere il sistema orexina nel cervello dei insonni, e aveva esteso il sonno, ma il suo impatto non è stato registrato con gli utenti. Ha funzionato, ma chi se ne accorgerebbe? Eppure, suvorexant aveva una buona storia-cervello è stato preso di mira in un veramente innovative aziende way-e farmaceutiche sono molto abili a vendere storie.

Ian Parker ha contribuito il suo primo pezzo a The New Yorker nel 1994 ed è diventato uno scrittore di personale nel 2000.

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